Historias íntimas de los genes

Los genes no contienen planos son como recetas (Dawkins)

 

Hola:

Soy u…no de tus genes, no im….porta cual, soy la míni…ma cantidad de materia que ….contiene información. Habi….to en una molécula muy grande conocida con el nombre de ADN y que tie…ne una forma muy curiosa: una doble hé….lice enroscada en sí misma y que se encuentra en los cromo….somas, que en nuestra especie son 46, 44 autosomas y dos cromo…somas sexuales XY.

Todos tus genes están empare….jados, contenemos dos co….pias de cada gen, puesto que somos una especie diploide y hereda….mos una parte de nuest…ro padre y otra serie de nuestra ma…dre. Todos están emparejados excepto el cromos…oma Y determinante de la mascul…inidad y que afecta a mi hermano SRY, el gen responsable de construir fetos varones.

Un gen es como la sucesión de perlas de un co…llar, cada perla es un nucle…otido y cada tres nucleotidos dirigen la genesis de un amino …acido. Otras perlas no hacen nada cono..cido y algunas de ellas componen un gen, siendo los puntos suspensivos…..intrones.

Siddartha Mukherjee es un medico oncólogo de origen hindú que ha escrito un par de libros de interés para este blog. Este verano he leído esta historia íntima de los genes de Sidharta y he repasado muchas ideas que vienen de tan lejos como Darwin y Mendel y llegan hasta nuestros días a través de las prometedoras terapias génicas, que serán en el futuro los tratamientos de elección en medicina clínica. Células y no píldoras son el futuro de la medicina.

El interés de Mukherjee por los genes tienen una clara motivación: su familia está sembrada a través de tios y primos de casos esquizofrenia, trastorno bipolar y otros trastornos del cluster A de la personalidad. Se trata de una motivación muy potente en un médico que investiga sobre la herencia. Más abajo veremos, sin embargo que las enfermedades mentales pertenecen a un grupo de patologías hereditarias muy poco heredables, debido a que no son monogenéticas sino poligenéticas, es decir se deben a acciones combinadas y sutiles de múltiples genes.

Guisantes, moscas de la fruta, ratones y gusanos componen una bella historia que Mukherjee va desgranando en su libro, encajando unas piezas en otras y llevando la lectura hacia aquellos lugares donde un descubrimiento concreto ha ido empujando la investigación sobre el genoma desde unas posiciones erróneas hasta otras acertadas y todo ello sin olvidarse de los hallazgos técnicos que propiciaron los avances, por ejemplo el que permitió fotografiar el ADN a través de su sombra. Y sin olvidar los factores éticos que detuvieron a veces durante décadas la investigación: no cabe duda de que las políticas del III Reich con respecto a la eugenesia negativa supusieron un escarmiento para la moral de muchos investigadores que anduvieron seducidos por la eugenesia positiva como Galton.

Mas de cien enfermedades son monogénicas, de entre ellas las más conocidas y frecuentes son la corea de Huntington, la enfermedad de Tay-Sachs y la fibrosis quistica.

Y entre ellas (las que están provocadas por una avería en un solo gen) la hemofilia, que es -en sus propias palabras-   el ADN de la historia del ADN. Se trata de una enfermedad muy especial pues su herencia está ligada al sexo. Significa que las mujeres son las portadoras y los varones quienes la padecen. Y si Mukherjee dice que la hemofilia es el ADN de la historia del ADN es precisamente porque esta presentación clínica indica que la avería ha de estar precisamente en el cromosoma X.

Cuando hablamos de averias en un gen estamos hablando de una de las formas que tienen los genes de producir cambios, una es la selección natural y la otra es la mutación. La mutación significa que ha habido un error en la transcripción de esas perlas que son los nucleótidos (más de tres mil millones) y que se haya producido una sustitución (por ejemplo una G por una C), pero tambéen puede suceder que hayan desaparecido unas cuantas perlas del collar, que se hayan perdido, hablamos entonces de delección.

Si tenemos dos juegos de genes es precisamente porque la naturaleza ha previsto a través de la reproducción sexual que nuestras células tengan un seguro de vida, así si nacemos con un gen mutado por parte de nuestro padre podemos compensar este déficit con el gen emparejado de nuestra madre que esta sano, decimos entonces que somos heterozigóticos para este rasgo y es por esa razón que los homozigóticos presentarán la enfermedad de Tay Sachs, o la fibrosis quística si y solo si el individuo es portador de dos genes mutados. En la enfermedad de Huntington por ejemplo su heredabilidad es completamente distinta y decimos que es dominante porque si heredamos ese gen tenemos un 50% de probabilidades de padecerla.

Gregory Mendel fue un completo desconocido para la ciencia por varias razones, la primera es porque era un fraile checo aislado en un convento, la segunda porque suspendió sus exámenes de botánica y no pudo ejercer el magisterio, la tercera porque publicó sus hallazgos en una revista de poca monta (poco impacto diríamos hoy) y por tanto su obra tardó más de 80 años en ser conocida y reconocida. Darwin no había oído hablar de él a pesar de ser conteporáneos y aunque ambos no sabían que era un gen ni sabían nada del ADN no cabe duda de que supieron intuir a través de la observación cómo se transmiten los caracteres de una generación a otra. Mendel con sus trabajos sobre guisantes entendió antes de que nadie como se trasmiten ciertos rasgos a través de sus leyes extraídas con la simple observación de linajes de guisantes en su jardín. Las leyes mendelianas sirven para patologías o rasgos que se encuentran gobernados por un solo gen y explican ciertos eventos hereditarios pero no otros.

El gen del color del pelo en los gatos está en el cromosoma X y las gatas tienen dos cromosomas X y a veces presentan este fenómeno llamado «mosaicismo», significa que en cada tramo de piel (cada célula) el gen puede expresar un rasgo u otro, blanco, negro o marrón. De manera que los gatos de tres colores son siempre hembras a menos que el gato sea XXY es decir tenga un Klinefelter gatuno

Un hallazgo clave: el epigenoma.-

Fue a partir de las investigaciones sobre la clonación cuando comenzó a abrirse otro ámbito nuevo, me refiero al epigenoma. La clonación consiste en la fecundación de un ovulo – al que previamente se le ha sustraido el nucleo- por una celula somática cualquiera, sea intestinal, dérmica o muscular. El embrión resultante de esta maniobra es un clon del organismo donante, es decir elude la reproducción sexual y en teoria reproducirá en el embrión resultante las caracterísiticas del «padre», es decir del donante celular. De lo que se trataba teóricamente es revertir el camino que sigue una célula embrionaria, desde su posición siguiendo la flecha de la continuidad embriológica, es decir hasta su estado de adulto. Algo así como seguir el camino inverso: de adulta a embrionaria.

El paisaje de Waddington es la forma en que de manera gráfica podemos observar como la bola sigue una continuidad embriológica deslizándose por una pendiente que menos resistencia ofrecen al rozamiento.

Los trabajos de Waddington fueron pioneros en este sentido, aunque por desgracia murió antes de que viera culminados sus esfuerzos con la celebre oveja Dolly, el primer clón de un mamífero. De lo que se trata en la clonación es de seguir el camino del paisaje de Waddington al revés.

Pero en la clonación aparecen problemas que no se habían contemplado: los clones carecen de lo que Darwin llamó el «vigor híbrido», se trataba de organismos débiles, que envejecían rápidamente y que muchas veces no llegaban a término o terminaban con un aborto espontáneo.

Fue precisamente Waddington el que acuñó el termino epigenoma para apelar a la evidencia de que el genoma se encuentra sobreescrito, por una serie de instrucciones que estaban relacionadas con la «edad celular», así a mayor edad de una célula mayor numero de inscripciones epigenéticas tendrá, siendo las células embrionarias las que aparecen limpias de tachaduras, notas a pie de página o subrayados. En este sentido el genoma, aparecería así:

Soy u…no de tus genes, no im….porta cual, soy la míni…ma cantidad de materia que ….contiene información. Habi….to en una molécula muy grande conocida con el nombre de ADN y que tie…ne una forma muy curiosa: una doble hé….lice enroscada en sí misma y que se encuentra en los cromo….somas, que en nuestra especie son 46, 44 autosomas y dos cromo..somas sexuales XY

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Todos tus genes están empare….jados, contenemos dos co….pias de cada gen, puesto que somos una especie diploide y hereda….mos una parte de nuest…ro padre y otra serie de nuestra ma…dre. Todos están emparejados excepto el cromos…oma Y determinante de la mascul…inidad y que afecta a mi hermano SRY, el gen responsable de construir fetos varones.

Un gen es como la sucesión de perlas de un co…llar, cada perla es un nucle…otido y cada tres nucleotidos dirigen la génesis de un amino …acido. Otras perlas no hacen nada cono..cido y algunas de ellas componen un gen, siendo los puntos suspensivos…..intrones.

La epigenética añade un problema al estudio del genoma, pues esas tachaduras, subrayados y notas a pie de página forman parte del mismo genoma y lo hacen y fijan a él a través de grupos metilo y probablemente de las histonas que forman parte de la cromatina del ADN. Esta idea tiene trascendentes corolarios puesto que viene a significar que algún rasgo adquirido puede transmitirse a las siguientes generaciones al formar parte del ADN germinal.

Lo que nos retrotrae a las ideas de Lamarck y pone en tela de juicio la idea de que «los caracteres adquiridos no pueden transmitirse a la descendencia.

Pero parece ser que algunos de estos caracteres si pueden transmitirse. Hoy sabemos (mas bien sospechamos) que las hambrunas dejan rastros en los genes de los individuos que las sufren. En este sentido se ha investigado mucho la hambruna que los holandeses sufrieron durante la dominación nazi en 1944. Hablo de la hongerwinter que dejó secuelas intergeneracionales de obsesidad, diabetes y enfermedades cardiovasculares.

Con todo son las enfermedades mentales las que mayor resistencia ofrecen a su comprensión genética. En este caso no estamos ante una herencia mendeliana de un solo gen, sino que estamos ante un grupo (espectro) de enfermedades poligénicas que involucran a más de 100 genes de escasa penetrancia y que influyen unos en otros, activando o desactivando sus funciones.

Escasa penetrancia significa que el papel de estos genes tomados de uno en uno es insignificante y por eso sabemos hoy que las enfermedades mentales son hereditarias a pesar de ser escasamente heredables. Simplemente hacen falta combinaciones de genes muy concretas para componer un cerebro con defectos en su cableado que lleven a un organismo a enfermar. Combinaciones que en gran parte se deben al azar y por supuesto al ambiente.

En la esquizofrenia por ejemplo existe una evidencia respecto a que son posibles dos formas de aparición: la primera seria por una sobrecarga de parientes con trastornos psiquiátricos, una forma familiar. Pero también existe una forma ex novo, es decir una serie de mutaciones que se producen en un cerebro concreto sin antecedentes familiares conocidos. Este doble origen podría explicar la llamada paradoja de la esquizofrenia que explica porqué la prevalencia de esta enfermedad es constante a pesar de la evidencia de que los esquizofrénicos se reproducen menos que la población general.

Otra manera de explicar la paradoja de la esquizofrenia es pensarla no como una enfermedad unitaria sino como una sopa de síntomas que comparten con otras enfermedades parecidos genomas: la vieja teoría de la psicosis única. En este sentido va tomando cada día mas fuerza la teoría del espectro, es decir la idea de que distintos fenotipos, como el trastorno bipolar, el cluster A de la personalidad e incluso el alcoholismo y el autismo podrían participar genéticamente de la construcción de cerebros con un cableado defectuoso que concretamente en la esquizofrenia se traduciría por un defecto en la poda neuronal que tiene lugar en la adolescencia, quedando el cerebro esquizofrénico con un buen numero de conexiones redundantes que interfieren en el pensamiento normal.

Pero es posible que este defecto de poda tenga también algo que ver en la creatividad de estos sujetos, de modo que cada vez más va imponiéndose la idea de que las enfermedades mentales son o representan una forma de inadaptación a las condiciones de vida que soportamos. Y que en lugar de considerarlas un defecto de algo podría ser que formaran parte de un esfuerzo de la evolución por construir cerebros más adaptados o más inteligentes a través de las mutaciónes.