La proteina Tau y el ovillo de Ariadna


Alois Alzheimer fue un medico alemán que acuñó por primera vez el termino demencia y que de paso describió la enfermedad que lleva su nombre, una enfermedad degenerativa que se caracteriza por la incapacidad de aprender nada nuevo y simultáneamente con ello la perdida de habilidades neurológicas y mentales que se manifiesta clínicamente como una apraxia-agnosia-afasia: una incapacidad generalizada para reconocer y conocer algo nuevo, llevar a cabo automatismos aprendidos o nombrar los objetos y conocer su significado social. Con todo lo más llamativo es el rápido deterioro psico-fisico que acompaña a la enfermedad al menos en sus ultimas fases o estadíos y tambien el rápido deterioro de la memoria, aunque sigue conservándose la memoria de acontecimientos pasados fuertemente asociados por causas emocionales. La EA afecta a todo el cerebro tanto a las regiones corticales como subcorticales y afecta por tanto del mismo modo a la conducta como a la inteligencia.

La mayor parte de enfermedades suceden porque vivimos demasiado, es así de crudo y sin embargo muy fácil de entender puesto que el ser humano no está adaptado, ni diseñado para vivir más allá de los 60 años. Para algunos autores y algunos profetas de la “nueva era” el proceso de envejecimiento no es algo naturalmente fatal, sino una especie de enfermedad que se debe al estrés oxidativo y que por supuesto se puede tratar como si fuera una enfermedad. Personalmente no me adhiero a esta teoría por una razón que procede del campo de la física: los sistemas abiertos tienden a la entropía positiva es decir hacia su destrucción, vivir cien años o doscientos no añadiría nada a este problema que es la vida, sino que representaría un problema añadido: depender de la medicina para sobrevivir de un modo permanente. Mi opinión va en la dirección de asegurar una buena calidad de vida y de muerte a las personas una vez que sus capacidades físicas y mentales ya no resulten dignas, algo que sucede inevitable, pero también gradualmente después del periodo reproductivo.

De todas las enfermedades mentales la enfermedad de Alzheimer (EA) representa a la más frecuente de todas las demencias y está relacionada con el proceso de envejecimiento. El proceso de envejecimiento acumula no sólo estrés oxidativo o insuficiencia en el flujo de sangre hacia el cerebro, sino también malformaciones genéticas sobreañadidas provocadas o no por el proceso de oxidación, se trata en cualquier caso de mutaciones no transmisibles porque suceden en un individuo que ya no puede reproducirse y no puede por tanto transmitir sus genes averiados a la siguiente generación. Estas malformaciones genéticas confluyen en una serie de elementos anatomopatológicos que se supone están en la base de dicha enfermedad, se trata de elementos relacionados con la insuficiencia del cerebro para regenerarse a si mismo: aparecen sobre todo unas estructuras llamadas ovillos neurofibrilares constituidos por agregados de proteínas Tau hiperfosforiladas que provocan una distorsión en el citoesqueleto neuronal sobre el que van creando una especie de alambrada que entorpece el normal flujo entre neuronas. Además de alambradas hay tambien una especie de cemento o depósito de una sustancia llamada beta-amiloide constituida también por fragmentos de una proteína atípica y que son la expresión de los mecanismos reparadores del cerebro cuando existe demasiada basura acumulada en el interior de las células.

Estos elementos aparecen en todas las culturas y en todas las personas por encima de una determinada edad, con independencia de su alimentación y el grado de estrés ¿Es entonces inevitable la presencia del Alzheimer en la edad avanzada? ¿Existe alguna medida protectora?

Para empezar la EA es sin duda una enfermedad típicamente humana, ningún primate la puede sufrir, lo que resulta al menos sorprendente. A partir de esta evidencia los investigadores -otra vez- se han planteado si la EA es el precio a pagar por una vida demasiado larga y existen algunas evidencias de que así es. Aunque la EA es una enfermedad multifactorial, la clave parece estar en una lipoproteina llamada ApoA, cuya finalidad es el transporte del colesterol. Se conocen tres polimorfismos de esta proteína en el ser humano y parece que la forma ApoA4 es la que se relaciona con la aparición de la enfermedad sobre todo si se da en un homozigoto, que tiene diez veces más probabilidad de padecerla que los heterozigotos para el mismo polimorfismo que solo tienen cuatro veces más probabilidad que cualquier otro alelo de la ApoA ( (Mayeux 1995).

Hay que señalar ahora que los homozigotos (aquellos que tienen la misma copia de un mismo gen) tienen todas las de perder en esta enfermedad y en casi todas las demás.

Estos alelos solo se manifiestan en edad avanzada, se trata pues de alelos cuya acción va a manifestarse de un modo retardado. Estos polimorfismos de la ApoA sólo se dan en el hombre y no están presentes en ningún simio, que como es sabido no llegan a sobrepasar los 60 años en ningún caso. Sin embargo en el hombre y por encima de 65 años ya pueden observarse ovillos neurofibrilares aislados y depósitos de beta-amiloide, incluso en un 10% de ellos podrán observarse antes de los 50 años, por contra solo un 10% de los sujetos mayores de 80 años no presentan las lesiones típicas de la EA (Ohm, 1995, Braak, 1997). Dicho de otro modo la EA es muy frecuente pero no un acompañante inexorable de la vejez y representa la reacción de la proteina Tau a la basura acumulada en el interior de las neuronas.

O sea que a las celulas cerebrales les pasa lo mismo que a los ancianos cuando viven solos: acumulan basura, trastos, cosas inservibles y además poco a poco van dejando de visitar estancias o habitaciones que quedan permanentemente cerradas y llenas de artefactos inservibles, eso parece ser que sucede en el nivel celular a las mitocondrias envejecidas: padecen una especie de síndrome de Diógenes, lo que da como resultado que la proteina Tau se ponga en marcha –pues esa es su función- para construir nuevos railes por donde debería circular la señal sináptica de neurona a neurona.

El problema es que a la proteina Tau le pasa algo muy parecido a los carretes de pesca y es que con frecuencia la línea se enreda y da lugar a líos que el pescador avezado debe disponerse a desenredar. La mejor manera de que una línea no se enrede consigo misma es mantenerla recta y en tensión y eso es lo que parece que nos protege mejor del Alzheimer, andar siempre aprendiendo algo nuevo y al mismo tiempo quitar la basura que se acumula en las mitocondrias de nuestras neuronas.

Otra manera es lo que hizo Teseo para no perderse en el laberinto: conseguir que Ariadna le sostenga el ovillo. Gracias a la inestimable ayuda de Ariadna Teseo consiguió llegar al centro del laberinto y dar muerte al Minotauro y lo más difícil: encontrar de nuevo el camino de retorno.

Los argumentos anteriores significan que las variaciones de la ApoA no son causa suficiente para el desarrollo de una EA, lo que nos lleva a nuevas búsquedas que puedan explicar todo el desarrollo anatomopatológico y fisiopatológico de la EA. Pero la pregunta que debemos hacernos en clave evolutiva es ¿Tiene la EA algo que ver con nuestra mayor capacidad de memoria y mayor capacidad de simbolización? ¿Es la EA un tributo que pagamos por nuestra mayor longevidad?

Williams en 1957 publicó una teoría muy interesante que conocemos con el nombre de teoria pleiotrópica y que fue retomada por Martin en 2002 para adaptarla a los conocimientos actuales en genética: ambos postulan que determinados genes pueden representar una ventaja en una edad y una desventaja en otra, por ejemplo tener altas cifras de testosterona es ventajoso para un macho joven pero muy desventajoso para un macho viejo que tendrá más riesgo de padecer un cáncer de próstata. El gen que regula la absorción de calcio hacia el hueso es muy ventajoso para los jóvenes que tendrán huesos fuertes pero desventajoso para el viejo que seguirá absorbiendo calcio y depositándolo en lugares atípicos y propiciando la arteriosclerosis. No es baladí hablar de arteriosclerosis porque se sabe que existe una relación entre esta enfermedad, los accidentes cerebro-vasculares, los traumatismos craneoencefálicos y la EA, dicho de otro modo determinadas enfermedades sistémicas aceleran la progresión de las lesiones típicas de la EA. Significa que también con toda probabilidad existe una relación entre nuestra alimentación y la EA, pero por desgracia los estudios comparativos entre sociedades tradicionales y nuestra cultura occidental no han arrojado ningún dato relevante o definitivo: sabemos que la EA es menos frecuente en aquellas sociedades tradicionales pero también sabemos que en ellas casi nadie alcanza la edad suficiente para poder establecer grupos de comparación.

La EA afecta a varios sistemas cerebrales de neurotransmisión. El que parece implicado de un modo más claro es el sistema del glutamato a través del receptor NMDA, se trata de un sistema excitatorio que aparece implicado en un sinnúmero de conductas de tipo búsqueda (comida y sexo) propiciadas por un exceso de pulso dopaminérgico y que forma parte de un cluster que aparece tanto en los trastornos de personalidad como en las enfermedades degenerativas, incluso en la esquizofrenia. Todo parece indicar que este sistema es el eslabón final de una cadena de fallos propiciados por un exceso de estímulos y señales que provocan un estrés en las sinapsis a causa de la entrada masiva del calcio en la célula, esta hipótesis de la neurodegeneración es común tanto a las enfermedades propiamente neurodegenerativas como en las llamadas enfermedades del desarrollo, lo que nos lleva a plantearnos si existe algún nexo de unión entre la esquizofrenia y la EA. Kraepelin que acuñó el nombre de demencia precoz para la esquizofrenia suponía que esta enfermedad era una forma precoz de la EA y a lo mejor no andaba demasiado desencaminado. Otro sistema que se encuentra implicado es el de la acetilcolina, es decir el sistema del que se nutren los ensueños, sin embargo los inhibidores de la colinesterasa tipo Donepezilo o Memantina no han resuelto el problema del la EA aunque es evidente que han mejorado la clínica de nuestros pacientes y probablemente retrasan la evolución maligna de la enfermedad.

En conclusión, existen algunas evidencias de que la enfermedad de Alzheimer está ligada al envejecimiento y es probablemente un tributo que paga la especie humana a la longevidad. Del mismo modo que la esquizofrenia es una enfermedad humana vinculada a la aparición del lenguaje a través de algunos genes que tienen que ver con el desarrollo cerebral y la neuroplasticidad, también la EA es una enfermedad ligada al proceso de hominización. La ventaja de ser portador de estos genes habría que ir a buscarla a las conductas que se vinculan con ella en una edad temprana dado que el Sapiens no está diseñado para sobrevivir más allá de los sesenta años y aunque esta ventaja aún no ha sido identificada es seguro que tiene que ver con la capacidad del cerebro para regenerarse a si mismo dado que las lesiones del EA ocupan el mismo lugar donde aquellas proteínas neurotróficas se expresan: en el citoesqueleto neuroglial, es decir en la matriz de sostén del cerebro.

Un neurólogo escocés llamado Claude Wischik anda detrás de un fármaco llamado Rember que parece que promete mucho sobre como deshacer los nudos de esta alambrada tejida por la proteina Tau. El citado fármaco aun está en fase 3 (experimentación clinica) y no se encontrará en las farmacias hasta 2010 (si todo va bien). Se trata de un fármaco prometedor, el propio Wischik asegura que en veinte años el Alzheimer será una enfermedad del pasado.

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6 pensamientos en “La proteina Tau y el ovillo de Ariadna

  1. “El mayor de los médicos taoistas, Sun Ssu-mo (581-682) (!!), que dejó una gran abundancia de valiosos consejos en su obra “Recetas preciosas”. Sun subrayó la gran importancia de adoptar medidas preventivas contra la enfermedad y la degeneración:
    “”Cuando el hombre es joven, no suele comprender el Tao. Aunque oiga hablar de él, no es probable que crea plenamente y lo practique. Cuando se vuelve viejo y vulnerable, comprende de pronto la importancia del Tao, pero para entonces ya suele ser tarde, porque está demasiado enfermo para beneficiarse de él.””
    Sun Ssu-mo recomendaba un programa equilibrado de nutrición, ejercicio regular y relaciones sexuales cuidadosamente disciplinadas.
    Chia Ming contaba ya 100 años cuando presentó su libro sobre la salud, la larga vida y la dieta al primer emperador de la dinastía Ming [nuestra Edad Media], y aún vivió otros seis (…) “El Barbagris de 95 años” elogia las virtudes del coito sin eyaculación para mejorar la salud y obtener longevidad. Dice textualmente: “aunque ya entrado en años, aún no estoy cansado del sexo y puedo satisfacer a varias mujeres en una sola noche””
    En un apéndice del magnífico libro “El Tao del sexo, la salud y la larga vida” (de los mejores sobre el tema), se listan varios personajes que, según los anales, vivieron alrededor de 100 años (no 50 como entonces vivíamos aquí), y no sólo eso sino en plenas facultades orgánicas, funcionales, y -además- sexuales.
    Ignoro para cuántos años está diseñado vivir nuestro cuerpo, doctor, pero al parecer, según el Tao, siguiendo ciertos hábitos la cuerda da para mucho, y sin degeneración de ovillos, ni colesteroles ni cosas de esas…

  2. Es posible que los asiáticos tengan igual o peor salud, pero ya sabe que ni todos los españoles son toreros, ni todos los chinos practican el taoismo. En ese libro, los ejemplos que menciona de longevos centenarios (bastantes, y documentados), seguían indicaciones taoistas (nutrición, ejercicios/respiración, y sexo consciente).
    En cuanto al dinero en el banco, si usted dice que es un factor para la longevidad le creeré. Así que mañana mismo me iré a hacer testamento… 🙂

  3. Estoy convencido de eso amiga Argentum, te lo diré en otras palabras:
    – La longevidad
    – El bienestar
    – El placer
    Son las recetas de la felicidad, no son un seguro contra los accidentes del azar o contra las enfermedades incurables pero seguramente previenen muchas de estas enfermedades seguramente autoinmunes que proceden de una exacerbacion de nuestros sistemas de defensa (un hiper en lugar del hipo del cáncer)
    El asunto es que eso ha de demostrarse y discriminar qué cosas previenen y qué cosas no hacen nada y no son más que placebos. Ha habido investigadores que lo han intentado pero lo cierto es que con Tao y todo los chinos, los hindúes y los asiáticos en general tienen peor salud que los europeos (me refiero a la población general) y ese es el problema a la hora de encontrar muestras de población comparativas. Es que se mueren antes.
    Seguramente la variable critica que tu nombras es eso que llamamos sabiduria que es -efectivamente- un producto de la edad pero si uno tiene la suerte de meterse en los 70 sano como un pez me temo que el tao tenga muy poca importancia en la salud de las personas, yo conozco algunos casos de “insapientis” que viven muy bien y muy sanos. ¿El secreto?
    – Salirse siempre con la suya.
    – Cambiar de mujer de vez en cuando.
    – Tener dinero en el banco
    – Comer y beber lo que uno le gusta y el sentido comun determina.
    – Darse todos los placeres que uno pueda digerir.
    – Ir al medico apenas uno estornuda.
    – Andar o ir en bicicleta.
    – Defenderse del estres que a esa edad siempre procede de los hijos o de la parienta.
    – Desapegarse de casi todo y no vivir más que para todo lo anterior, incluyendo el desapego de los hijos y la parienta (que por si misma tiene mas posibilidades de sobrevivir, pero no me preguntes por qué).

  4. Hola Paco,
    me ha gustado el símil griego.
    Hay un pequeño error, creo que haces referencia a la Apolipoproteïna E (ApoE) y a su alelo E4.
    Tal cómo dices, el alelo E4 augmenta la susceptibilidad de padecer la enfermedad de Alzheimer. Y, se cree que el alelo E2 tendría un papel protector.
    Por otra parte, tal y cómo decís, está aceptado hoy en día, que el estrés y el estilo de vida, así cómo el nivel cultural (por lo menos en sociedades occidentales) está relacionado con el desarrollo de la enfermedad.

  5. Pingback: Dotados para el lenguaje « neurociencia-neurocultura

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