Maldita serotonina

 

Hace ya años que conocemos el gen 5-HTT que codifica la proteína que transporta la serotonina, algo así como un camión de la basura que se dedica a limpiar las sinapsis de restos de serotonina y a volverla a llevar al origen (la célula presináptica) a fin de volverla a utilizar, un poco lo mismo que hacemos con los residuos: no los tiramos a la basura sino a contenedores para volverlos a reciclar, a eso se dedica nuestro transportador de la serotonina. El problema es que no todas las personas tenemos un transportador con las mismas prestaciones y aunque los humanos tenemos múltiples versiones del mismo camión, por supuesto más versiones que los invertebrados algunos de estos camiones no pasarían una ITV anual.

   Para entender mejor cual es la función de la serotonina en el cerebro, imagínense ustedes una orquesta sin cuerda. ¿Como sonaría una orquesta sin cuerda? Pues muy metálica, brillante o estridente, ideal para escuchar temas musicales épicos o fortísimos pero nada románticos. La cuerda en una orquesta es la que introduce matices, sutilidades. La razón es que la cuerda está compuesta por instrumentos donde la pulsación directa sobre la misma permite versatilizar el sonido, que así puede fluctuar desde el pianísimo hasta el fortísimo, mientras que un trombón es muy difícil de manejar en determinados registros que incluyan suavidad o dulzura, aunque es ideal para hacer llamadas patrióticas. La serotonina es pues un neurotransmisor modulador, como la cuerda de un orquesta, introduce matices en nuestra conducta a veces sutiles. A más serotonina disponible mejor dormiremos, comeremos, haremos el amor y más reflexionaremos sobre nuestra conducta antes de hacer algo. Por eso decimos que la serotonina es un neurotransmisor implicado en el sueño, la conducta alimentaria, la conducta sexual y la impulsividad, pero no sólo en ellos (ni es todo en ellos) como veremos más abajo.

    Naturalmente la calidad del transportador (del camión de la basura) influye en la cantidad de serotonina circulante. Imagínense ustedes una ciudad sin servicio de basura ¿qué sucedería? Pues que la basura se acumularía por las calles, no se podría reciclar nada, lo que redundaría en una mayor suciedad, pero en una mayor circulación de desperdicios. Eso sucede precisamente en las sinapsis, si el transportador de serotonina no cumple con la misión de reciclar la sobrante, si está en paro, lo que sucede es que hay más serotonina disponible en las sinapsis lo que aumenta el pulso serotoninérgico. De manera que este pulso no depende tanto del triptófano que se consuma (el aminoácido precursor de la serotonina) sino del estado de este camión de reciclaje que llamamos trasportador de la serotonina.

    Precisamente los antidepresivos ISRS, lo que hacen es bloquear este transportador, es decir detener el reflujo de serotonina a la presinapsis y por tanto aumentar el tiempo en que la serotonina se encuentra disponible para excitar a la célula postsináptica. De ahí su efecto antidepresivo y lo que va más allá de eso, algo de lo que hablaré a continuación

    De todos los polimorfismos humanos del gen 5-HTT uno de ellos se ha identificado como interesante desde el punto de vista psiquiátrico, se trata del conocido como HTTPLR al que se le atribuyen una serie de desgracias para sus portadores, pero ya verán como no hay mal que por bien no venga. Se trata de un polimorfismo que ya se encuentra entre los simios, como el chimpancé o el macacus rhesus, es en ellos donde se ha investigado el efecto que este gen tiene en su interacción con el medio ambiente y de esos  experimentos proceden nuestras evidencias acerca de su protagonismo en algunas enfermedades psiquiátricas y también en la mecánica íntima que regula las leyes entre genética y ambiente.

    Este gen posee dos alelos uno largo (l) y uno corto (s), parece ser que los homozigóticos (ss) son los más perjudicados por la herencia (como siempre sucede con los individuos homozigóticos) siendo el portador de dos alelos largos (ll) el que parece ser más resistente al estrés.

A QUÉ LLAMAMOS ESTRÉS

   Naturalmente que es imposible reproducir una enfermedad psiquiátrica humana en un mono, de la misma manera en que tampoco sabríamos cómo hacer para provocar experimentalmente (si éticamente fuera permisible) una enfermedad mental en un ser humano. No existen monos alcohólicos o suicidas, ni monos depresivos, pero para el estudio de los psicofármacos lo que se hace es acudir a un modelo animal, un modelo conductual. El modelo más utilizado es el modelo de separación de la madre. Consiste en agrupar a los animales a partir de su secuencia genética, y hacer grupos, uno serian heterozigóticos para el polimorfismo HTTPLR (ls), otro grupo serían los homozigóticos (ll) y (ss). La separación precoz de la madre, es para un mamífero una fuente de estrés, de tal envergadura que en condiciones naturales ninguna de esas crías sobreviviría por si sola, se trata de una amenaza muy seria para la supervivencia. En condiciones de laboratorio, los animales separados de la madre siguen siendo alimentados por sus cuidadores, por lo que la observación que se hace es el efecto de la propia separación, y no tanto la amenaza de falta de alimento. Se sabe que los monos separados de la madre son más vulnerables a un sin fin de circunstancias tanto clínicas como sociales. Por ejemplo se sabe que tienen más infecciones respiratorias, que adquieren de adultos un menor rango social, que tienen una mayor propensión a los accidentes y que son más ariscos, menos sociales y más impulsivos. Son mucho menos afiliativos que el resto de sus congéneres y entran y salen del clan para volverse a escindir del mismo sin motivo alguno. Por ultimo tienen un menor éxito reproductivo. Pero ¿qué sucede con los monos según su genotipo, ¿influye en algo tener un alelo corto o largo de este gen del trasportador de serotonina?

   Lo sorprendente de las investigaciones del grupo de Lesch (Lesch et alt 1997) es que, efectivamente, los homozigóticos para el alelo corto (ss) tienen todas las de perder si además de ser portadores de estas dos copias han sufrido la deprivación materna. Pero los tres grupos parecen comportarse de adultos igual (sin diferencias significativas) si han tenido los cuidados de la madre. Dicho de otra forma: el ser portador de este genotipo sólo llevará a una «enfermedad simiesca» en el caso de que -además- se de la circunstancia de la separación de la madre. Siguiendo adelante con estos interesantes experimentos y habiendo identificado ya a este grupo de monos portadores del genotipo ss y que además han sido deprivados maternalmente. ¿Qué sucedería con ellos si les tratamos con ISRS, es decir con inhibidores de la recaptación de serotonina como el Prozac?

    Pues ahora viene lo más sorprendente: los monos tratados con ISRS, aumentan su resistencia a las enfermedades respiratorias, escalan más rápidamente en su entorno social, se hacen más afiliativos, recuperan la fertilidad común entre su especie y se hacen más tranquilos y sosegados, a pesar de haber sufrido la deprivación materna y ser portadores del genotipo equivocado.

   Hasta aquí el dato, pero ¿cual es su interpretación? y sobre todo ¿qué equivalencias podemos hacer desde la conducta del mono hasta la de las personas?

    Una interpretación que puede hacerse es que los ISRS no son realmente antidepresivos sino que son fármacos que de alguna manera reducen la vulnerabilidad al estrés de una manera genérica, al provocar una mayor disponibilidad de serotonina en las sinapsis. Su mecanismo de acción no estaría tanto ligado al síntoma «depresión» sino a un constructo intermedio (endofenotipo) común para varias enfermedades psiquiátricas y distintas condiciones clínicas desde la ansiedad hasta el alcoholismo y pasando por la búsqueda de novedades o la afición a los deportes de riesgo.

   En los humanos la palabra estrés  -como es natural- es mucho más equívoca que en las situaciones experimentales y mucho más desde que esta palabra ha pasado a formar parte del lenguaje común. En la crianza humana es muy difícil incluir el constructo «separación de la madre», porque si un bebe pierde a su madre (por ejemplo durante el parto) siempre habrá alguien que se ocupe de él, no sólo para alimentarlo (que es algo  secundario y puede realizar una institución) sino para quererlo, hablarle y acariciarlo (que es algo fundamental y que sólo puede hacer otro humano interesado) En los humanos los estresores en la crianza son más sutiles aunque también tenemos cierta experiencia acumulada sobre niños que han sido criados en ambientes deprivados como en orfanatos, en ellos hemos observado ciertas secuencias que permiten predecir serios trastornos mentales si no se restauran determinados aprendizajes antes de que la «ventana plástica» se cierre definitivamente (el lector interesado en estas experiencias puede leer el libro de Spitz, «El primer año de vida del niño» donde el autor narra sus experiencias como psiquiatra de un orfanato después de la segunda guerra mundial y el descubrimiento de la importancia del afecto personalizado, la predictibilidad, y la confianza durante el primer año de la vida de un niño).

         En los humanos, gobernados por la subjetividad es muy difícil establecer, -fuera de las condiciones extremas- qué es y qué no es estrés. Los acontecimientos vitales que más se han relacionado con las enfermedades mentales han sido seguramente la perdida de la madre (no tanto la separación, sino la pérdida por muerte o ausencia permanente) antes de los 11 años de edad y los acontecimientos desastrosos como violaciones, abusos sexuales durante la infancia o violencia familiar siempre que estos acontecimientos sean reiterados y la expectativa común en la familia, un suceso puntual no puede considerarse estrés objetivamente. Naturalmente, existen versiones menores de estos sucesos, por ejemplo la negligencia en la crianza, la sobreprotección o la parentización (el obligar a un niño a desempeñar un papel que no le corresponde por maduración o edad). Como puede observarse cuanto más nos alejamos del modelo  primitivo de los monos de Lesch, más difícil nos resulta definir qué es y qué no es estrés, que es lo mismo que admitir la dificultad para establecer grupos homogéneos entre poblaciones de pacientes psiquiátricos. Nuestra convicción es que cuanto más intelectualizada o elaborada esté una teoría respecto al sufrimiento humano mayor margen de error tendremos a la hora de adjudicar valor a determinados síntomas. Sucede con los acontecimientos vitales y sucede también con los diagnósticos.

   Alguien puede llegar a pensar que cuando dos individuos reciben un mismo diagnóstico: por ejemplo esquizofrenia, es porque comparten una neurobiología común. Este punto de vista es falso, el diagnóstico de esquizofrenia, por más fiable que sea, no agrupa casi nunca a sujetos con una misma neurobiología. Dos anoréxicas, dos alcohólicos o dos obsesivo-compulsivos sólo comparten una etiqueta (y también un grupo de marcadores fisiopatológicos), es decir una misma conceptualización tanto intelectual como fisiopatológica de su malestar, pero no nos permite suponer que compartan un mismo genoma, ni siquiera un mismo endofenotipo. El síndrome se encuentra demasiado alejado del genotipo como para ser considerado un producto relacionado con aquel en un sólo paso. Si  el diagnóstico nos lleva casi siempre al error ¿qué será con los acontecimientos vitales que casi siempre están teñidos de subjetividad o desteñidos por el olvido?

   Algunos autores como San Juan (San Juan 2005) proponen que nos olvidemos ya de los síndromes y comencemos a interesarnos de nuevo por los síntomas aislados. Para San Juan el síntoma (determinados síntomas) está representando el fenotipo recortado, es decir solo desde él (desde arriba) podremos recorrer el camino hasta abajo (el genotipo propiamente dicho). En este sentido este autor propone por ejemplo que dejemos de hablar de síndromes y mucho más de categorías para centrar nuestra atención hacia síntomas con valor neurobiológico como por ejemplo las alucinaciones auditivas en el caso de la esquizofrenia. Es posible esperar que solo aquellos individuos que compartan este fenotipo recortado tengan algo en común en sus genes. Y sólo después de saber qué genes están implicados en una enfermedad concreta podremos recorrer el camino al revés (de abajo a arriba) y ver qué acontecimientos vitales tienen interés desde el punto de vista psiquiátrico.

Con todo es muy posible que el conocimiento de esos genes no derive linealmente en un mejor conocimiento de lo mental. No sólo porque genotipo y fenotipo están muy alejados entre sí sino porque lo mental (la experiencia psíquica) es probablemente irreductible a una fórmula neuroquimica.